ام اس یک بیماری خود ایمنی است که منجر به تخریب میلین و اختلال عملکرد عصبی می‌شود. در سالهای اخیر، کشف روشهایی که به طور موثر باعث ترمیم میلین و محافظت از سلولهای عصبی در حیوانات آزمایشگاهی می‌شوند، امید توسعه درمانهای جدید برای بیماری ام اس، به ویژه پیشگیری یا درمان اشکال پیشرونده بیماری را، که گزینه های درمانی بسیار کمی برای آنها وجود دارد، افزایش داده است.
ترمیم میلین، پیشرفت نویدبخشی برای درمان ام اس
طی دو دهه گذشته دگرگونیهای بزرگی در تحقیقات و درمان ام اس رخ داده است. پژوهشهایی که در زمینه خاموش کردن حمله سلولهای سیستم ایمنی به مغز و نخاع، و کاهش عود بیماری مولتیپل اسکلروزیس (ام اس) انجام می‌شده‌اند، هم اکنون جای خود را به مطالعاتی در مورد ترمیم اعصاب آسیب دیده مغز و نخاع، و بازیابی عملکرد عصب داده است. موج گسترده تحقیقات آزمایشگاهی و بالینی در این مورد، رو به پیشروی است و نوید بخش آینده روشنی برای درمان این بیماری در سالهای آتی است. در گذشته تصور عمومی بر این بود که در مغز ترمیم اتفاق نمی‌افتد، اما کشف نوسازی میلین (Remyelination)، شواهد واضحی را در مورد خلاف آن ارائه می‌دهد. در صورتی که بتوان از نوسازی میلین که به طور طبیعی پس از آسیب، یا در بیماری ام اس رخ می‌دهد، به عنوان الگویی جهت ترمیم میلین تخریب شده استفاده کرد، تقویت عملکرد مبتلایان و درمان آنها تضمین خواهد شد. درک عمقی از سلولها و مکانیسم های دخیل در فرایند ترمیم میلین برای پیشرفت استراتژی های درمانی جدید مورد نیاز است و در این مقاله درباره آن بحث خواهد شد.
بیماری ام اس با تخریب غلاف میلین همراه است و ترمیم میلین اگر به موقع انجام شود، می‌تواند عملکرد عصب را بازگرداند
درک ترمیم میلین در مغز و نخاع
میلین چیست؟
میلین پوشش محافظ رشته‌های عصبی است که هم از آنها محافظت می‌کند و هم باعث می‌شود پیامها را بدون قطعی، و با سرعت انتقال دهند. سرعت حرکت پیامها در حضور میلین می‌تواند تا 268 برابر سرعت آنها در غیاب میلین باشد. پوشش میلین در بیماری ام اس آسیب دیده، تخریب می‌شود. یک هدف اصلی تحقیقات ام اس ترمیم میلین آسیب دیده، و در نتیجه بازگرداندن عملکرد عصب است.
منشا میلین
در سیستم عصبی مرکزی (مغز و نخاع)، میلین توسط سلولهایی به نام الیگودندروسیت ها (OLGs) تولید می‌شود. این سلولها مقدار زیادی غشای سیتوپلاسمی تولید می‌کنند که سپس به دور آکسون ها پیچیده می‌شود. OLG ها و آکسون‌ها به طور پیچیده ای به هم متصل شده اند و این رابطه برای حفظ یکپارچگی آکسون، محافظت از آن، و هدایت صحیح و سریع پیامهای عصبی بسیار اهمیت دارد و اختلال عملکرد OLG برای تحریک مرگ عصبی کافی است.
طی رشد جنینی، سلولهای پیش ساز الیگودندروسیتها (OPC) از گروهی از سلولهای بنیادی عصبی متمایز می‌شوند و در سراسر مغز و نخاع تکثیر می‌شوند. اما میلینی شدن (Myelination) عمدتا در دوره پس از تولد، زمانی که OPC ها تمایز یافته و به OLG های میلین ساز تبدیل می‌شوند، اتفاق می‌افتد. کسری از OPC ها در مغز بزرگسالان در مرحله نابالغ باقی مانده، می‌تواند با تکثیر و تمایز به فعالیت عصبی پاسخ داده، منطبق با نیازهای شبکه‌های فعال میلین سازی کند. این میلینی شدن سازگارانه برای یادگیری صحیح وظایف پیچیده جدید مورد نیاز است. میزان متابولیسم OLG ها زیاد است و به علت داشتن گلوتاتیون کم و آهن زیاد در معرض استرس اکسیداتیو و التهاب قرار دارند.
الیگودندروسیت ها (OLGs) مقدار زیادی غشای سیتوپلاسمی تولید کرده، به دور آکسون ها می‌پیچند
دمیلیناسیون
بیماری ام اس یک بیماری التهابی است و اخیراً مشخص شده که التهاب در نهایت منجر به از بین رفتن پوشش میلین یا دمیلیناسیون (Demyelination) می‌شود. یک علت ایجاد التهاب، تولید سیتوکین‌های التهابی ناشی از ورود سلولهای ایمنی به سیستم عصبی مرکزی است. کم بودن گلیکولیز در OLG نیز می‌تواند منجر به التهاب شود. بسیاری از آسیبها، ضایعات و عفونتها باعث مرگ OLG ها، دمیلیناسیون، نقایص آکسونی، و اختلال در انتقال سیگنالهای عصبی گردیده، به پیشرفت اختلالات عملکردی کمک می‌کنند، همانگونه که در ام اس اتفاق می‌افتد.
رمیلیناسیون
به بازسازی میلین رمیلیناسیون (Remyelination) گفته می‌شود. رمیلیناسیون برای جلوگیری از تخریب عصبی و جلوگیری از نقص عملکرد‌ها اهمیت دارد. در بیماریهایی مانند ام اس، دمیلیناسیون باعث می‌شود که آکسونهای برهنه در معرض یک محیط التهابی سمی قرار بگیرند. در این صورت، رمیلیناسیون اولیه می‌تواند آکسون ها را مجددا عایق بندی کرده، در برابر این محیط مرگ آور از آنها حفاظت کند. مطالعات نشان داده اند که رمیلیناسیون به موقع آکسون‌ها باعث بهبود عملکرد بیماران می‌شود.
ترمیم میلین چه ضرورتی دارد؟
اگر میلین به درستی ترمیم نشود، رشته های عصبی به طور روز‌افزونی در معرض آسیب قرار گرفته، با گذشت زمان از بین می‌روند. در این صورت، انتقال پیامهای عصبی صورت نمی‌گیرد و علائم ناشی از آن دائمی شده، منجر به پیشرفت ام اس می‌شود. بنابراین اگر بتوانیم میلین را بازسازی کنیم، قاعدتا باید بتوانیم تعداد اعصاب از بین رفته را کاهش دهیم و پیشرفت ناتوانی را در بیماران کند یا حتی متوقف کنیم.
ترمیم میلین چگونه انجام می شود؟
بدن انسان توانایی طبیعی شگفت انگیزی در ترمیم میلین و ایجاد دوباره عملکرد صحیح اعصاب دارد. جایگزینی یا ترمیم میلین توسط الیگودندروسیت ها صورت می‌گیرد. در اوایل بیماری ام اس این روند کاملا خوب کار می‌کند و با جایگزینی میلین، ارسال پیام ها دوباره به خوبی صورت می‌گیرد. به مرور زمان، این مکانیسم جبرانی کارایی خود را از دست می‌دهد و ما باید راههایی برای شروع مجدد آن پیدا کنیم.
منابع ترمیم میلین در بیماران ام اس
تحقیقاتی که برای توسعه درمانهای جدید در ترمیم میلین صورت می‌گیرند، OPC ها و OLG ها را هدف قرار می‌دهند. در این رابطه عوامل زیادی توجه پژوهشگران را به خود جلب نموده اند که از جمله آنها می‌توان به موارد زیر اشاره نمود:
- هورمون تیروئید و گیرنده های رتینوئید ایکس (RXRγ) به دلیل اثرات پرو‌میلین سازی
- چندین مولکول کوچک امیدوار کننده، از جمله میکونازول، کلوبتازول، کلماستین و بنزتروپین، که در مسیرهای تمایز OLG ها موثر شناخته شده اند.
- بازدوکسیفن (BZA)، که یک تعدیل کننده انتخابی استروژن است و به عنوان ماده سازنده پرو‌میلین شناخته شده است.
- یک ترکیب كلسترول مانند كوچك، به نام اولسوكسیم (Olesoxime)، که از طریق اتصال به میتوکندری، باعث بلوغ الیگودندروسیت، رمیلیناسیون و بهبود عملکرد در مدلهای حیوانی شده است.
- بیوتین، یک فاکتور اساسی در سنتز اسیدهای چرب و تولید انرژی که اثرات مفیدی در برابرام اسپیشرونده دارد، و امیدهای زیادی به آن می‌رود.
- ویتامین B3 (نیاسین)، که یک ترکیب امیدوار کننده برای تقویت ایمنی فاگوسیتوز میلین توسط سلولهای میکروگلیا است.
- TREM2 که در تکثیر و فعالیت فاگوسیتیک سلولهای گلیا نقش دارد.
- رویکردهای مبارزه با پیری سلولی، مطالعات بالینی نشان داده است که OPC ها می‌توانند با روزه داری متناوب جوان شوند. در موشهای EAE (مبتلا به مدل تجربی ام اس)، این نوع رژیم، شدت بالینی و التهاب را کاهش داده، باعث تقویت ترمیم میلین در آکسون شده است.
- مداخلات غذایی، رژیم های مختلف خاصی مانند رژیم کتوژنیک، با عوارض جانبی کم، نیز مورد توجه قرار گرفته اند.
اگرچه مطالعات حیوانی در حوزه ترمیم میلین امیدبخش بوده اند، اما برای به نتیجه رسیدن مطالعات انسانی و ترجمه نتایج آنها به استراتژی های درمانی، هنوز باید منتظر ماند.
مطالعات ترمیم میلین در حیوانات آزمایشگاهی امیدوار کننده بوده است